Лечение гепатита С взрослые

С одобрением высокоэффективных и безопасных, отличающихся высокой переносимостью комбинированных режимов терапии ВГС основанных на применении препаратов прямого противовирусного действия, увеличение возможности доступа к лечению стало всемирным приоритетом. Наличие новых пангенотипичных схем, а также генотип специфичных схем теперь предоставляет практикующим врачам возможность значительно упростить и увеличить доступ к лечению большему количеству пациентов, нуждающихся в терапии ВГС.

В настоящий момент подтвержденная клиническими исследованиями эффективность пангенотипичных препаратов (препаратов ППД-ПППД и генотип специфичных при ВГС-инфекции подтверждена и систематизирована на основании 142 клинических исследований, в которых оценивалась эффективность различных комбинаций препаратов ППД.На основании данных исследований были сформулированы и одобрены к применению следующие безинтерфероновые режимы терапии ВГС:

• софосбувир/даклатасвир-(SOF+DAC)
• софосбувир/велпатасвир-(SOF+VEL)
• cофосбувир/ледипасвир-(SOF+LED)
• глекапревир/пибрентасвир- (GLE+PIB)
• элбасвир/гразопревир-(EBR+GZR)
• паритапревир/ритонавир/омбитасвир/дасабувир-(PTV+RTV+OBV+DSV)
• софосбувир/велпатасвир/воксилапревир-(SOF+VEL+VOX)
• софосбувир/даклатасвир/рибавирин-(SOF+DAC+ RIB)
• софосбувир/рибавирин-(SOF+RIB)

Широкое внедрение терапевтических схем основанных на применении препаратов ППД позволило пациентам во всем мире гарантировано получать высокие результаты устойчивого вирусного ответа (УВО) с минимальным количеством побочных эффектов и противопоказаний к терапии ВГС.

Также проводимые исследования показали, что применение стандартизированных методов современной диагностики и лечения ВГС надежно обеспечивает быстрый доступ к лечению ВГС, что значительно сократило количество пациентов с диагнозом цирроз печени, приводимые данные дают возможность прогнозировать и дальнейшее снижение уровня пациентов с диагнозом цирроз печени.

Прогноз динамики распределения пациентов по стадиям фиброза в странах Европы 2015-2025

Пациенты без цирроза печени ( F0 - F3 ) будут продолжать представлять наибольшую долю диагностированной группы пациентов инфицированных ВГС

Настоящая практика позволила достоверно сформировать упрощенный высокоэффективный алгоритм врачебного пред и пост лечебного мониторинга, диагностики и лечения.

порядок диагностики, лечения и мониторинга хронической ВГС-инфекции у взрослых пациентов

выбор схемы лечения

Наивные (первичные) пациенты, пациенты с ко-инфекцией ВИЧ или без таковой, без цирроза и пациенты, ранее получавшие терапию PegIFN+RBV, PegIFN+RBV+SOF, SOF+RBV, но не достигнувших УВО.

Наивные (первичные) пациенты, пациенты с ко-инфекцией ВИЧ или без таковой, с циррозом класс А по Чайлд-Пью и пациенты, ранее получавшие терапию PegIFN+RBV, PegIFN+RBV+SOF, SOF+RBV, но не достигнувших УВО.

Несмотря на то, что применение ПППД получило широкое распространение и высокую эффективность с применением стандартизировано упрощенного подхода к лечению пациентов неосложненных сопутствующими заболеваниями, большое количество пациентов с ВГС имеющих отягощённую форму заболевания нуждаются в более глубоком контроле со стороны специалистов в области лечения болезней печени и применении специфических схем лечения, зачастую связанных с консилиумным подходом к терапии ВГС, данных пациентов принято именовать особенными пациентами. Ниже представлены режимы терапии по лечению сложных-особенных пациентов.

Пациенты с острым гепатитом С

Основываясь на сходстве с хроническим гепатитом С, пациентов с острым гепатитом С можно лечить комбинацией:

• 1, 2, 3 ,4, 5 ,6 генотипы Софосбувир и Велпатасвир – 8 недель
• 1, 4, 5 и 6 генотипы Софосбувир и Ледипасвир – 8 недель
• 1b генотип комбинацией Паритапревир + Ритонавир + Омбитасвир + Дасабувир - 8 недель
• 1b и 4 генотип Гразопревир и Элбасвир – 8 недель

Пациенты с ко-инфекцией гепатит Б

Пациентов HCV c ко-инфекцией HCB следует лечить с помощью тех же схем лечения HCV-инфекции, как и пациентов с моноинфекцией HCV. Пациенты, ко-инфицированные HCV и HBV, отвечающие стандартным критериям для лечения HBV, должны получать терапию аналогами нуклеозидов/нуклеотидов в соответствии с Руководством по клинической практике EASL по борьбе с инфекцией вируса гепатита B. HBsAg-положительные пациенты должны получать аналоги нуклеозидов / нуклеотидов, по крайней мере, 12 недель после завершения HCV-терапии и ежемесячно контролироваться после завершения HBV-терапии.

Пациенты без цирроза или с компенсированным (класс А Чайлд-Пью) циррозом, которые потерпели неудачу терапии на основе ППД (ингибитор протеазы и / или NS5A-ингибитор)

следует лечить комбинацией Софосбувир, Велпатасвир и Воксилапревир в фиксированной дозировке в течение 12 недель, все генотипы.

Пациентов с NS5A RAS, дважды не достигших УВО на режимах, включающихингибиторы протеазы и / или ингибитор NS5A следует лечить комбинацией софосбувир, велпатасвир и воксилапревир или комбинации Софосбувир, Глекапревир и Пибрентасвир в течение 12 недель с добавлением Рибавирина в дозировке по массе тела(1000 или 1200 мг у пациентов <75 кг или ≥75 кг соответственно) и / или продлевать лечение до 16-24 недель все генотипы.

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени класс B и С по Чайлд-Пью ( до 12 баллов без сопутствующих заболеваний, без показаний к трансплантации ) Пациенты без ожидания трансплантации печени и без сопутствующих заболеваний, которые могли бы повлиять на их выживание, нуждаются в срочном лечении.

Настоящих пациентов следует лечить одной из следующих комбинаций с фиксированной дозировкой:

• 1, 4, 5, 6 генотипы в течении 12 недель комбинацией софосбувир и ледипасвир, с ежедневным приёмом рибавирина в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг при массе <75 кг или ≥75 кг соответственно). Начальная дозировка рибавирина может быть 600 мг в день, с последующей коррекцией в зависимости от переносимости.
• 1,2,3,4,5,6 генотипы софосбувир и велпатасвир , с ежедневным приёмом рибавирина в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг при массе <75 кг или ≥75 кг соответственно). Начальная дозировка рибавирина может быть 600 мг в день, Начальная дозировка рибавирина может быть 600 мг в день, с последующей коррекцией в зависимости от переносимости.Пациенты с декомпенсированным циррозом, не находящихся в списке ожидания трансплантации печени, при наличии противопоказаний к рибавирину или при плохой переносимости рибавирина, могут получать комбинацию
• 1, 4, 5, 6 генотипы софосбувир и ледипасвир с фиксированной дозировкой в течение 24 недель без рибавирина
• 1,2,3,4,5,6 генотипы софосбувир и велпатасвир с фиксированной дозировкой в течение 24 недель без рибавирина.

Пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом (Класс A Чайлд-Пью), которые потерпели неудачу после терапии на ППД (ингибитор протеазы и/или ингибитора NS5A) и имели предикторы худшего ответа (прогрессирующее заболевание печени, несколько курсов лечения на основе ППД, профиль с RAS NS5A) можно лечить комбинацией Софосбувир, Глекапревир и Пибрентасвир в фиксированной дозировкев течение 12 недель.

Пациенты с декомпенсированным (Класс B или C Чайлд-Пью) циррозом, которые потерпели неудачу после ППД-терапии (ингибитор протеазы и / или NS5A-ингибитор) имеют противопоказания для применения ингибиторов протеазы, и поэтому их следует перелечивать с помощью комбинации Софосбувир и Велпатасвир в фиксированной дозировке и Рибавирином в дозировке по массе тела (1000 или 1200 мг у пациентов <75 кг или ≥75 кг соответственно) в течение 24 недель, все генотипы.

Пациенты с ко-инфекцией туберкулез ТБ/ВГС или с ко–инфекцией ВГС/ТБ/ВИЧ Большинство ПППД метаболизируются в Рифампицинами такими как:

• Рифабутин
• Рифампин
• Рифапентин,
  может приводить к изминениям концентрации ПППД.

Пациенты с нарушением функции почек.
Пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью (СКФ 230 мл/мин/1,73м")
следует лечить в соответствии с общими рекомендациями. Никаких корректировок доз ППД не требуется, но этих пациентов следует тщательно контролировать.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ «30 мл/ мин /1,73м") и пациенты с терминальной стадией почечного заболевания на гемодиализе и пациенты с терминальной стадией почечного заболевания на гемодиализе должны лечиться в экспертных центрах с тщательным мониторингом многодисциплинарной группой.

Мониторинг.

• Побочные эффекты.
• Наблюдение в период терапии.
• Пост терапевтический контроль.

Побочные эффекты

Терапевтические схемы ППД обычно хорошо переносятся. Частота выраженных или тяжелых побочных эффектов, приводящих к прекращению приема препаратов, являются низкими, однако данные у пациентов с декомпенсированным циррозом и/ или реципиентов трансплантата печени, пациентов с тяжелыми нарушениями почек, пациентов с ко-инфекцией ТБ и/или ВИЧ недостаточны.

Софосбувир/Даклатасвир

Доля пациентов, которые полностью прекратили лечение из-за неблагоприятных событий во время лечения, составляла менее 1% для пациентов, получавших Софосбувир/Даклатасвир. В клинических исследованиях усталость и головная боль, диарея чаще встречались у пациентов, получавших Софосбувир и Даклатасвир по сравнению с плацебо.

Сообщалось о нескольких случаях тяжелой артериальной гипертензии легких у пациентов, получавших схемы на основе Софосбувира, но причинно-следственная связь не была достоверно установлена.

Софосбувир/Велпатасвир

Доля пациентов, которые полностью прекратили лечение из-за побочных эффектов во время лечения, составила <1% у пациентов, получавших Софосбувир и Велпатасвир в течение 12 недель.

Усталость и головная боль, диарея были наиболее частьми побочными эффектами у пациентов, получавших Софосбувир/Велпатасвир.

Перед приёмом Софосбувира должна быть оценена почечная функция.

Сообщалось о нескольких случаях тяжелой артериальной гипертензии легких у пациентов, получавших схемы на основе Софосбувира, но причинно-следственная связь не была достоверно установлена.

Софосбувир/Велпатасвир/Вокселапревир

Доля пациентов, которые полностью прекратили лечение из-за побочных эффектов во время лечения, составила <1% у пациентов, получавших Софосбувир и Велпатасвир в течение 12 недель.

Усталость и головная боль, диарея были наиболее частьми побочными эффектами у пациентов, получавших Софосбувир/Велпатасвир/Вокселапревир. Добавление Воксилапревира ассоциировалось с более частой доброкачественной диареей (18% и 15% у пациентов, получавших тройную комбинацию, и 7% и 5% у тех, кто получал только Софосбувир и Велпатасвир.

Перед приёмом Софосбувира должна быть оценена почечная функция.

Сообщалось о нескольких случаях тяжелой артериальной гипертензии легких у пациентов, получавших схемы на основе Софосбувира, но причинно-следственная связь не была достоверно установлена.

Глекапревир/Пибрентасвир

Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение из-за неблагоприятных событий, составила «0,5% для пациентов, получавших Глекапревир и Пибрентасвир в течение 8 или 12 недель.

В комплексном анализе 2265 пациентов, получавших комбинацию Глекапревира и Пибрентасвира в клинических испытаниях l и I фазы, наиболее частыми побочными эффектами были усталость, головная боль.

Гразопревир/Элбасвир

Тяжелые побочные явления наблюдались у 2,4% пациентов, получавших Гразопревир/Элбасвир приведшие к прерыванию лечения в 0,1% случаев.

Наиболее частыми побочными эффектами были усталость, головная боль и тошнота, не чаще, чем в группах плацебо.

Во время испытаний фазы I и II у 0,8% (13/1690) пациентов наблюдались бессимптомные подъемы уровня АЛТ до 5- кратной верхней границы нормы, в среднем через 10 недель после начала лечения. Эти события разрешались спонтанно с продолжением терапии или прекращением лечения (три пациента (0,18%) прекратили лечение из-за повышения АЛТ).

Паритапревир, Ритонавир, Омбитасвир, Дасабувир,

Зуд, усталость, тошнота, астения и бессонница были наиболее частыми побочными эффектами, встречающимися в клинических испытаниях с этой комбинацией.

Тем не менее, в этих исследованиях более частые побочные эффекты ассоциировались с Рибавирином, который использовался у всех пациентов, инфицированных генотипом 1а, и у некоторых пациентов, инфицированных генотипом 1b.

Зуд ассоциировался с тройным режимом ППД. Тяжелые неблагоприятные события произошли в 2,5 случаев. Прекращение лечения из-за неблагоприятных событий зафиксировано у 1-2% пациентов за время исследования.

Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке обычно происходило в течение первых 4 недель лечения, которое разрешалось без вмешательства на протяжении лечения ППД при этом ни один из случаев не был связан с подъемами билирубина.

Временное увеличение непрямого билирубина в сыворотке наблюдалось у пациентов с Рибавирином и без него, и было связано с ингибированием транспортеров билирубина ОАТР1В1 и ОАТР183 Паритапревиром и связанном с ним гемолизом. Более высокая частота роста общего билирубина наблюдалась у пациентов с циррозом. Использование препаратов, содержащих эстроген, было связано с большим риском подъема АЛТ.

Рибаверин

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко - суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко - апластическая анемия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.

Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;

КОНТРОЛЬ В ПЕРИОД ТЕРАПИИ. ПОСТ ЛЕЧЕБНЫЙ КОНТРОЛЬ

Пациенты, получающие терапию препаратами прямого противовирусно действия по поводу гепатита С должны:

• подвергаться контролю взаимодействий между лекарственными препаратами на эффективность, токсичность и возможные взаимодействия. Все назначаемые лекарственные средства для лечения сопутствующих заболеваний должны быть подвергнуты оценке потенциального взаимодействия,следует учитывать все применяемые препараты.
• в некоторых случаях требуется оценка динамики уровня вирусной нагрузки.
• оцениваться на предмет клинических побочных эффектов при каждом посещении врача. 
• оцениваться на наличие вирусного ответа через 4 и 12 недель проводимой терапии.
• оцениваться на предмет изменений уровня АЛТ, по крайней мере, на начальном этапе, через 4, 12 недель лечения и 12 и/или 24 недели после лечения, а также в случае определения нехарактерных симптомов - функцию почек следует контролировать ежемесячно у пациентов со сниженной СКФ, получающих Софосбувир.
• пациенты с Рибаверином в схеме лечения должны подвергаться тотальному контролю со стороны специалиста с систематической оценкой; 
• веса пациента, уровня гемоглабина, СОЭ, а также развитию характерных для Рибаверина побочных эффектов. 
• подвергаться мониторингу увеличения непрямого билирубина, в особенности у пациентов, получающих комбинацию Паритапревира, усиленного Ритонавиром, Омбитасвира и Дасабувира. 
• пациенты с продвинутым фиброзом F-3, циррозом должны наблюдаться каждые 6 месяцев после окончания терапии на предмет развития ГЦК.