Препараты для лечения вирусного гепатита С
История создания препаратов для лечения гепатита С
Вирусный гепатит С- (ВГС, HCV-лат) вызывается РНК-содержащим вирусом семейства Flaviviridae.
Как и остальные флавивирусы, вирус гепатита С способен, размножаясь, формировать квазиштаммы, имеющие разнообразные серологические варианты, по сути мутагенность ВГС настолько высока, что каждая созданная копия вируса немного отличается от предыдущей. Такая особенность вируса не позволяет организму самостоятельно формировать адекватный иммунный ответ, и не дает возможности разработать эффективную вакцину.
Долгое время не удавалось создать препараты прямого действия на вирус гепатита С. Вирус гепатита С не размножается в питательных растворах-клеточных культурах во внешней среде, что не давало возможности детально изучить устойчивость вируса в лабораторных условиях.
Лечение гепатита С, до недавнего времени носило поддерживающий характер (диета, гепатопротекторы, ограничения в образе жизни) терапия интерферонами назначалась только в стадии резвившегося заболевания: фиброз печени, цирроз печени, основанием к такому подходу была непомерно высокая стоимость препаратов для лечения гепатита С и как следствие ограниченность доступа к государственным программам лечения, помимо ограничений доступа к лечению, режимы терапии доступные несколько лет назад характеризовались длительным временным отрезком терапии, до 48 недель и наличием ряда серьезных побочных эффектов, к слову, каждый пятый отказывался от терапии - прерывал лечение, по причине побочных эффектов, а эффективность терапии едва достигала 50%.
Перелом в лечении гепатита С
Софосбувир (основной препарат для лечения ВГС) был представлен миру компанией «Gilead» (www.gilead.com) – под торговой маркой «Sovaldi».
Данная разработка была защищена специальным патентом, в соответствие с которым «Gilead» и ряд ее партнерских компаний получили исключительное право на выпуск первого препарата прямого противовирусного действия. В результате за полный курс лечения при помощи «Sovaldi», «Gilead» установила цену в 84000 $ США.
Скандал разразился после того, как оказалось, что начальная цена, некогда заявленная разработчиком «Pharmasset»-(куплена«Gilead» за 11,2 млрд.) , изначально не должна была превышать $36000. С учетом столь значительной разницы, всего за 2 года продаж «Sovaldi», компании «Gilead» удалось заработать свыше $35 млрд, т. е. в 4 десятка раз больше реальных совместных расходов «Pharmasset» и «Gilead», потребовавшихся для разработки препарата.
В течении нескольких лет компанией «Gilead», а также крупнейшими компаниями игроками фармацевтического рынка была разработана полная линейка высокоэффективных препаратов для лечения Гепатита С на основании которых были разработаны и клинически опробованы терапевтические схемы по лечению ВГС, с достижением УВО-устойчивого вирусного ответа ~ 96% наивных пациентов после 8-12 недель терапии.
По принципу действия все противовирусные препараты подразделяются на две группы:
- стимулирующие:
усиливающие иммунный ответ организма на присутствие вируса (к таким препаратам как раз относятся интерфероны, ранее использовавшиеся для лечения ВГС до появления препаратов прямого противовирусного действия и в настоящий момент применяемые в ряде случаев, когда применение препаратов ППВД не рекомендуется).
- атакующие, подавляющие жизненно важные функции вируса;
- препятствующие проникновению вируса в клетку;
- препятствующие выходу копий вируса из клетки;
- препятствующие размножению вируса внутри клетки.
Препараты прямого противовирусного действия для лечения гепатита «С» как раз-таки относятся к группе атакующих - препятствующих размножению – репликации вируса внутри клетки. Для того чтобы понять механизм действия препаратов вначале немного подробней разберемся, что же такое механизм размножения вируса.
В 2012 году стали доступны данные о том, что некоторые вирусы обладают иммунной системой, способной к адаптации, что явилось дополнительным доводом в пользу определения вирусов как жизненной формы. Вирусы, как и живые организмы имеют свой набор генов ДНК, РНК, эволюционируют в естественном отборе, способны размножаться, однако ввиду отсутствия собственного обмена веществ, для размножения как источник материалов им необходима клетка человека, в случае с ВГС, идеальной средой содержащей все необходимые для воспроизводства элементы являются клетки печени - гепатоциты.
В отличии от общепринятых известных форм жизни, вирусы размножаются путем репликации – самосборки, копирования, синтеза молекул РНК, используя внутриклеточные ферменты человека, одним из необходимых для синтеза молекул РНК вируса гепатита «С», является неструктурный белок 5B (NS5B) ключевая функция которого репликация вирусной РНК. Сейчас на примере терапевтической схемы Софосбувир / Даклатасвир мы более подробно рассмотрим механизм воздействия препаратов прямого противовирусного действия на РНК ВГС.
Неструктурный белок 5B (NS5B) – относится к ферментам класса РНК полимераз, настоящие ферменты очень важны для функционирования клетки, содержатся во всех организмах и большинстве вирусов. В механизме построения копии РНК вируса, белок 5B(NS5B) является «закваской» необходимой для синтеза некоторых участков РНК, фактически двигаясь вдоль «материнской РНК» и используя ее как шаблон, шаг за шагом, вирус синтезируя молекулы копирует «материнскую» РНК на нить «РНК младенца». Цикл формирования РНК цепи не бесконечен и завершается, когда на пути встречается схожий с ДНК комплекс, именуемый «терминатором цепи», в случае с вирусным гепатитом «С» такая последовательность именуется Уридином.
Софосбувир в результате внутриклеточного метаболизма образует Уридину аналогичный комплекс активного трифосфата выстраивающегося в РНК ВГС, данный комплекс на пути построения вирусной РНК воспринимается как сигнал к окончанию процесса строительства «РНК спирали младенца», функции белка 5B (NS5B) подавляются. В результате синтез молекул необходимых для воспроизводства РНК прекращается, последовательность РНК остается недостроенной, репликация - размножение вируса подавляется.
Даклатасвир - Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС). Даклатасвир также, как и Софосбувир является препаратом, подавляющим функции неструктурного белка, но в отличии от Софосбувира ингибирующего 5B (NS5B), Даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка 5А (NS5A). Домен белка - стабильная, независимая подструктура, частица белкового соединения достаточно «автономна» в своем формировании и функциональности, поэтому подвержена влиянию, Даклатасвир вызывает искажения в домене белка, в результате чего препятствует реализации функций протеина 5А (NS5A), участвующего в синтезе молекул РНК ВГС, а также задействованного в сборке вирионов вируса ВГС.
Ну и, если обобщить, препараты прямого противовирусного действия в комбинированном приеме лишают вирус возможности размножаться, прерывая функцию строительства РНК, и повреждая белок необходимый для сборки виронов – «головастиков вируса».
Влияние препаратов прямого противовирусного действия на цепочку РНК ВГ
У большинства пациентов возникает вопрос почему необходим прием препаратов в комбинированном режиме если каждый из них самостоятельно подавляет один из этапов размножения вируса, ответ: МУТАГЕННОСТЬ и АДАПТИВНОСТЬ вируса гепатита С, способность вируса перестраиваться адаптируясь к изменившимся условиям, и если при приеме одного препарата механизм мутаций еще в состоянии противостоять препаратам, то в случае с исключением двух элементов необходимых для репликации РНК, и внесении сигнала о прекращении трансляции, вирус справиться не в состоянии, этим и объясняется высокая 96% эффективность препаратов, что касается 4% неудач терапии, то в большинстве случаев имеет место существующая на момент начала приема препаратов мутация вируса их достаточно много часть их известны, но лабораторное установление наличия мутаций достаточно дорогая и не всегда возможная процедура, поэтому рекомендации ВОЗ, EASL рекомендуют назначать лечение, несмотря на невозможность оценки мутаций, другая часть не ответа на терапию происходит по причине несоблюдения режима терапии самим пациентом.
Казалось бы, существует эффективное лекарство и есть возможность победы с эпидемией гепатита С, но все совсем не так, как хотелось. Патент держатели ограничивают распространение препаратов, а цена в большинстве стран с высоким уровнем дохода просто астрономическая.
Связано это с тем, что в Америке, Канаде, странах Европы и в России лечение гепатита С является объектом страховой медицины и оплачивается из бюджета страны. Однако бюджеты стран просто не в состоянии единовременно справиться с такой финансовой нагрузкой, так для Италии лечение всех пациентов с ВГС по цене препаратов, запрашиваемых патент держателями сравнимо с военным бюджетом за несколько лет. В России схожая ситуация, т.к. Россия является государством признающим патентное право, стоимость одного курса лечения препаратом «MAVIRET» (Глекапревир / Пибрентасвир) установленная патент держателем равняется 600 000 рублей.
Завышенные цены на препараты вызвали протесты активистов во многих странах мира. По мнению юристов, практикующих в сфере защиты прав пациентов, уже сегодня можно было бы вести разговор о полной ликвидации болезни во всем мире, если бы удалось сделать ПППД широкодоступными.
Под давлением общественности «Gilеad» согласилась выдать лицензию на производство генерического Софосбувира 91 развивающейся стране, в зону действия лицензии вошли такие страны, как, Индия, Бангладеш, Непал, Венесуэла и т.д.
Однако выданная лицензия ограничивает территории, на которых компании могут продавать дженерики для лечения гепатита «С», большинство специалистов в области медицинского патентного права и активисты движений за доступ к лечению гепатита «С», уверенны, что выданые лицензии не что иное как способ ограничить доступ к лечению и распространению дженерических версий препаратов прямого противовирусного действия т.к. большинство стран получивших лицензию на выпуск препарата не имеют собственных фармацевтических производств.
И по настоящий момент не утихают судебные разбирательства касательно аннулирования патентов, в судах разных инстанций находятся 10-ки исков о неправомерности патентов. Некоторые из стран просто не признали патент и организовали собственное производство.
Египет дважды подавал иск об отмене патента «Gilead», не получив удовлетворения исковых требований, Египет воспользовался внутренним законом о жизненно важных препаратах и начал собственное производство препаратов прямого противовирусного действия.
Для Египта это была вынужденная мера, дело в том, что эпидемия Гепатита С в Египте была просто катастрофическая, в 60 годы в стране проводилась кампания по борьбе с Шистосомозом, паразитарным заболеванием, которым страдали более 40 процентов Египетских сельских жителей. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, около 250 000 человек получили около 2 миллионов инъекций лекарственных препаратов внутривенно. К сожалению, все это происходило до появления практики одноразовых шприцев. Именно недостаточные меры предосторожности во время обработки стеклянных шприцев в ходе массовой кампании по лечению и профилактике Шистосомоза, стали причиной эпидемии гепатита С в Египте.
Компании лицензиаты, находящиеся в Индии, Непале, Бангладеш производят дженерики в соответствии с лицензионными соглашениями и под контролем патент держателей.
Согласно лицензионных соглашений производители имеют право продавать произведенные дженерики только на строго ограниченных территориях, что не давало возможности к доступному лечению миллионам пациентов в мире. При содействии общественных организаций, борющихся за доступ к лечению, на подконтрольных лицензиям территориях, стали создаваться компании, которым производители могли продавать дженерики не нарушая территориальных требований лицензионного соглашения. А данные компании, не скованные лицензионными соглашениями с патент держателями, с молчаливого согласия правительства стран производителей дженериков получили возможность к беспрепятственному вывозу лекарств, необходимых миллионам пациентов, в другие страны мира.
Благодаря такому «сговору» больные гепатитом С получили возможность доступного лечения, а стоимость дженериков колеблется в районе 500 - 1000 $ США за 12 недельный курс лечения в зависимости от комбинации препаратов.
В настоящий момент в соответствии с программами ВОЗ о расширении возможности доступа к лечению для пациентов с ВГС официальные тексты приводят устойчивую рекомендацию о возможности применения дженерических препаратов прямого противовирусного действия, с условием если представленные препараты были произведены компаниями лицензиатами в соответствии с имеющимися одобрениями петент держателя.
Данная рекомендация основана на ряде клинических испытаний дженерических препаратов.В ходе которых были подтверждены качество и эффективность представленых на рынке дженериков.
Сводная таблица компаний лицензиатов производителей дженериков
